Redacción NACientíficos del CONICET en la Universidad Austral y colegas de otras instituciones identificaron una proteína llamada SMYD2 como un potencial blanco terapéutico en el hepatocarcinoma (HCC), el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. Este tipo de tumor suele desarrollarse en personas con enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis, asociadas, entre otras causas, con las infecciones por los virus de la hepatitis B o C, el consumo crónico de alcohol y la enfermedad hepática asociada a alteraciones metabólicas. Los resultados del avance se describen en la revista científica Molecular Therapy Oncology.
“Los resultados de nuestro estudio demuestran que la inhibición de SMYD2 ejerce un doble efecto: reduce el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, modifica el microambiente del tumor de una manera que favorece la respuesta del sistema inmune. Esta segunda acción resulta particularmente relevante porque, al combinar la inhibición de SMYD2 con una inmunoterapia anti-PD-1, se obtuvo una respuesta antitumoral mayor que con cada tratamiento administrado por separado”, señala Guillermo Mazzolini, líder del avance, investigador del CONICET, médico graduado y director del Programa de Hepatología y Terapia Génica en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET – Universidad Austral). Y agrega: “La expectativa a largo plazo es que, si estos resultados se confirman en etapas posteriores del desarrollo, el bloqueo de SMYD2 pueda contribuir a ampliar el número de pacientes con HCC que se beneficien de la inmunoterapia, particularmente entre aquellos cuyos tumores presentan mecanismos de resistencia que actualmente limitan su eficacia”.
A nivel mundial, el cáncer de hígado constituye la tercera causa de muerte por cáncer. A pesar de los avances en prevención y tratamiento de las enfermedades hepáticas, su incidencia continúa aumentando y en 2022 se registraron aproximadamente 866 mil nuevos casos.
“Cuando la enfermedad se detecta en etapas tempranas, tratamientos con intención curativa como la resección quirúrgica o el trasplante hepático pueden ofrecer buenos resultados a largo plazo”, indica Juan Miguel Bayo Fina, también director del trabajo e investigador del CONICET en el IIMT. Y continúa: “Sin embargo, una proporción importante de los pacientes es diagnosticada cuando estas opciones ya no son posibles porque la enfermedad ya se encuentra en una etapa avanzada. En esos casos se utilizan terapias sistémicas, es decir, tratamientos que actúan sobre el organismo en su conjunto y que incluyen inmunoterapias, terapias dirigidas y diferentes combinaciones entre ellas. En pacientes con enfermedad avanzada, estos tratamientos han mejorado el pronóstico, aunque la supervivencia global continúa siendo limitada”.
Limitaciones de las terapias actuales
Entre los principales avances de los últimos años se encuentran los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), una forma de inmunoterapia que busca potenciar la capacidad del sistema inmune para reconocer y atacar a las células tumorales.
“Estos tratamientos han modificado el manejo del HCC avanzado, pero su eficacia sigue limitada a una fracción de los pacientes: aproximadamente un tercio alcanza una respuesta objetiva, aunque esta proporción varía según el esquema terapéutico utilizado. Esta respuesta limitada se debe, en parte, a que algunos tumores desarrollan mecanismos que restringen la actividad del sistema inmune y generan un microambiente inmunosupresor, favoreciendo su crecimiento y reduciendo la eficacia de la inmunoterapia”, explica Mazzolini quien también se desempeña como decano en la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral y como profesor titular de Fisiopatología en la misma casa de estudios. Y agrega: “Nuestro trabajo identificó a la proteína SMYD2 como potencial blanco terapéutico cuya inhibición podría debilitar el HCC y aumentar su sensibilidad a la inmunoterapia”.
Los resultados del trabajo indican que SMYD2 favorece tanto programas asociados con el crecimiento de las células tumorales como mecanismos que contribuyen a la inmunosupresión. “En particular, su actividad se relacionó con Wnt/β-catenina y TGF-β, dos vías moleculares que participan en la comunicación entre las células tumorales y las células del sistema inmune y se han asociado con menor respuesta a la inmunoterapia”, explica Bayo Fina. Y agrega: “Al inhibir SMYD2 en estudios preclínicos (modelos experimentales de HCC en ratones) e in vitro (células humanas y murinas de HCC), disminuyeron esas señales inmunosupresoras y se generaron condiciones más favorables para una respuesta antitumoral efectiva”.
En esa línea, Bárbara Bueloni, primera autora del trabajo e investigadora del IIMT, señala “que el interés de SMYD2 como blanco terapéutico radica en que su bloqueo podría actuar sobre dos componentes que contribuyen a la progresión del HCC: por un lado, las propias células tumorales y, por otro, los mecanismos del microambiente que limitan la respuesta inmune. Esta combinación podría generar condiciones más favorables para que la inmunoterapia resulte efectiva.”
Los autores del estudio también analizaron tres bases de datos públicas con información de actividad genética y molecular de más de 700 pacientes con HCC. Estos análisis mostraron que SMYD2 se encuentra aumentada en el tumor y que una mayor actividad de esta proteína se asocia con programas moleculares vinculados a la inmunosupresión y a mecanismos relacionados con una menor respuesta a inmunoterapia anti-PD-1 que es un subtipo de ICI. “Estos datos aportaron relevancia clínica al hallazgo, pero representan asociaciones y no una prueba directa de respuesta terapéutica en pacientes”, aclara Bayo Fina. Y continúa: “Los resultados de nuestro trabajo sugieren que el beneficio de bloquear SMYD2 no depende únicamente de frenar directamente el crecimiento del tumor, sino también de modificar las condiciones inmunológicas que limitan la eficacia de la terapia anti-PD-1”.
El trabajo se encuentra todavía en una etapa preclínica. “Los resultados obtenidos constituyen una prueba de concepto de que inhibir SMYD2 puede reducir el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, mejorar la respuesta a la inmunoterapia en determinados modelos de HCC. Sin embargo, el compuesto utilizado para bloquear esa proteína en estos experimentos es una herramienta de investigación y no un fármaco desarrollado para su administración en personas”, afirma Mazzolini.
En ese sentido, médico e investigador puntualiza que “uno de los próximos desafíos es, por lo tanto, avanzar hacia el desarrollo de inhibidores de SMYD2 con características adecuadas para el desarrollo clínico, que combinen potencia y especificidad con propiedades farmacológicas y un perfil de seguridad apropiados. Esto requerirá nuevos estudios para evaluar su eficacia, farmacocinética y toxicidad antes de poder plantear los primeros ensayos clínicos”.
Del estudio también participaron Mariel Fusco, Esteban Fiore, Catalina Atorrasagasti, María José Cantero, Lucía Lameroli, Mailín Casadei, Brian Martínez Ruiz y Mariana Malvicini, del CONICET y de la Universidad Austral; Florencia Mercogliano del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET- F-IBYME); Eva Santamaría y Josepmaria Argemi, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) en la Universidad de Navarra y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBER-EHD), en Madrid, España; y Ali Canbay, del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Ruhr de Bochum, en Alemania.
